引言

有機金屬，是一種具有碳金屬鍵的物質，被用來形成有機化合物的碳-碳骨架，是有機合成中的重要原料，尤其在高效合成藥物中間體有廣泛的應用。在金屬有機化合物中，有機鋰的反應活性非常高，因此應用多。然而，有機鋰的高活性也同時限制了其應用范圍，尤其是使用傳統(tǒng)的間歇釜工藝收到的限制比較多，原因如下：

1. 有機鋰不穩(wěn)定，它們必須在很低的溫度下合成，溫度一高則容易發(fā)生分解；
2. 有機鋰參加的反應往往是非常迅速的，并且伴隨著強放熱過程，在傳統(tǒng)的間歇釜反應器中很難控制，且存在較大安全隱患，所以有機鋰參與的反應往往需要非常低的溫度（比如低于-78℃）；
3. 有機鋰鹽過量時有可能導致沉淀物的形成，會給反應后處理帶來問題。 

有機鋰在傳統(tǒng)間歇釜里的工業(yè)化應用受到很大的限制。微反應器技術具有比傳統(tǒng)間歇釜反應器高的傳質與傳熱系數，可以控制各反應參數，避免局部過溫引起有機鋰的分解和降低雜質的生成，可以大大提高工藝的穩(wěn)定性和安全性。

本文是科克大學化學學院Mark Power等人于2020年4月 30日發(fā)表在OPR&D的一篇綜述（DOI：10.1021/acs.oprd.0c00090），對使用有機鋰試劑在連續(xù)流微通道反應器平臺上進行去質子化反應的文獻進行了匯總和討論。

本文涉及的有機鋰堿的結構如下圖1所示，圖2為文中的流程圖使用符號。

圖1 有機鋰堿的化學結構

圖2 連續(xù)流符號概述

一、正丁基鋰（nBuLi）

正丁基鋰是有機合成中常用的有機鋰試劑之一。

Schuster及其同事報告了用于合成原料藥Vaborbactam的關鍵中間體1的連續(xù)流動反應裝置。Vaborbactam是一種環(huán)狀硼酸β-內酰胺酶抑制劑，通常用于治療復雜的細菌性尿路感染。該反應除了對試劑的化學計量和混合效率比較敏感之外，還需要極低的溫度。優(yōu)化后應用流動平臺。

該釜式反應溫度需要-95至-100℃，產物具有85:15的非對映異構體比率（d.r.），產生75%的目標化合物。 

 流動反應在Vaborbactam合成中產生835mg/min的中間體1（圖3）。

圖3. 合成Vaborbactam中基本Matteson同源的連續(xù)過程

• 應用連續(xù)流動技術的可以使反應溫度升高-60℃；
• 流動中的反應性能促使d.r.增加至95:5，產率可達到91%；
• 且流動合成的重現性遠遠大于釜式的相應反應。 

Hughes等報告了用于克服干眼癥的API  Lifitegrast的連續(xù)流動合成，Lifitegrast是通過3個片段制備的，一個片段的制備涉及低溫羧化步驟，該步驟放大導致了較低的產量和焦油雜質。

圖4. 連續(xù)流動羧化反應生成Lifitegrast的中心片段

為了解決這些問題，研究人員設計了連續(xù)流方案：

• 起始物料和TMEDA在-78°C引入；
• 起始物料濃度提高至10％，拔氫反應停留時間3.6分鐘；
• 生成中間體在反應器中與CO2反應，停留時間1.6分鐘，實現原料的100%轉化；
• 在4-5 kg規(guī)模的幾次運行中，可重復獲得88-91％的產品收率，穩(wěn)定的產品純度為97-98％。

研究表明，相比于傳統(tǒng)間歇釜工藝，使用連續(xù)流技術，可以獲得更高的收率和產量，且工藝重復性好、產品純度更高。

二、二異丙基氨基鋰（LDA）

LDA是由二異丙胺和nBuLi生成的強非親核堿。對于大多數有機金屬而言，LDA的使用通常需要低溫且需要嚴苛的反應條件。

Wong及其同事利用在線生成的LDA來構造有機電子材料。以先鋰化再硼化的順序，用于合成噻吩結構單元，直接得到各種高性能有機電子材料。如圖5所示利用LDA的位阻特性，促使5位選擇性地鋰化：

圖5. 3-己基噻吩的區(qū)域選擇性鋰化-硼化的連續(xù)過程

• LDA在線生成并與噻吩底物反應；
• 合成的總停留時間為37分鐘，反應在常溫和-10°C下進行；
• 隨后與硼酸酯反應，獲得了17:1的高區(qū)域選擇性和88％的優(yōu)異產率的化合物3。

歐洲著名連續(xù)流專家 Kappe教授和同事在連續(xù)流系統(tǒng)中在線生成LDA，并通過烯醇化直接實現酯是α-位官能化（圖6）。

圖6. 酯去質子和α-官能化的連續(xù)流動合成

• 使用丙酸叔丁酯優(yōu)化了反應順序，丙酸叔丁酯為底物，使用兩當量的LDA在0°C下進行α-位拔氫，終以高達90％的收率獲得目標化合物4。
• 可以在室溫下實現烯醇化物形成；
• 工藝過程更加簡潔，可以連續(xù)操作，僅需延長反應混合液的收集時間即可為客戶提供所需量的產品。
• 流動化學平臺可以有效地進行規(guī)模放大。

連續(xù)流工藝無需低溫條件，也不會犧牲反應的選擇性，易實現過程放大。

三、六甲基二硅氮化鋰（LiHMDS）

六甲基二硅氮化鋰（即LiHMDS），是一種鋰化有機硅化合物，通常用作強的非親核堿。

圖7. 有機鋰對不對稱分子內環(huán)化

• Vile等人在應用連續(xù)流工藝在反應器盤管中滿足1.2當量的LiHMDS以1 g規(guī)模進行反應，其中使用LiHMDS可使分離出的中間體5產率達到96％，ee達到97％。
• 然后，又將1 g工藝按比例放大以連續(xù)運行6小時，生產率為11g / h，產生66 g的純產物，同時保持對映選擇性。
• 設計的流動工藝優(yōu)于相應的釜式操作，與釜式反應的-60℃的反應溫度和2小時的反應時間相比，其操作溫度為-10℃，停留時間僅為30秒。另外，連續(xù)設置使該過程易于按比例縮放至數十克級別

四、其它有機鋰

苯基鋰

苯基鋰（PhLi）是上述有機鋰堿的替代。在Dunn等人的論文中。PhLi被用作有機鋰堿，以實現4-氟-2-（三氟甲基）-芐腈的碘化。

圖8. 通過PhLi去質子化進行API開發(fā)的關鍵中間體的連續(xù)流合成

• PhLi比LDA更大程度地促進了3-碘異構體的形成；
• 初始連續(xù)過程在反應器盤管中于-70℃混合20分鐘的PhLi和4-氟-2-（三氟甲基）-芐腈，以促進鋰化步驟；
• 通過注射泵在第二個反應器盤管中輸送I2的THF溶液，停留時間10分鐘，生成所需的3-位碘產品6，產量為57 g / L / h，產率為63％；
• PhLi比LDA更大程度地促進了3-位碘代產物的形成。作者隨后嘗試在小規(guī)模放大連續(xù)生產裝置上進行該過程，在大約10分鐘內可以產生了6.85 kg的產品，并且連續(xù)運行了7天。

正己鋰（n-Hexyllithium）

正己基鋰通?？梢源嬲』囀褂谩ＭǔＴ谏a規(guī)模下使用，被視為高效且工業(yè)安全的有機鋰試劑。另外，就流動化學而言，液態(tài)副產物通常比其氣態(tài)副產物更易于處理。

 Luisi等在連續(xù)流系統(tǒng)中使用n-HexLi生成環(huán)戊基扁桃酸（CPMA）合成中關鍵的中間體烯酸二鋰。具體做法是：

圖9. nHexLi介導的α-鋰化及后續(xù)氧化的連續(xù)流動

• 將n-HexLi和苯基環(huán)戊基乙酸在20°C的盤管反應器中混合，停留時間5分鐘，得到烯醇二鋰中間體；
• 中間體在第二個反應器中20°C與氧氣進行反應，生成所需的產物7 （CPMA，圖9），轉化率為57％，產率為44％；
• 對系統(tǒng)的優(yōu)化得到轉化率和分離收率分別為90％和65％；
• 使用nHexLi且N2中的O2含量小于10％具有工業(yè)安全性和可擴展性。

五、結論

實際上不僅僅限于有機鋰參與的反應，如果您的反應遇到下列問題：

• 劇烈放熱的反應；
• 反應物或產物不穩(wěn)定的反應；
• 多相需要好的混合的反應；
• 反應物配比要求很嚴的反應；
• 能耗高，收率低的反應；
• 危險化學反應以及高溫高壓反應

可以考慮通過連續(xù)流的方式來實現。